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商量第一遍生硬结肠炎和炎症性肠病的迟缓炎症

在一项新的研究中,来自美国和德国的研究人揭示出随着年龄的增加,过去经历的轻微细菌感染如何能够累加,从而导致一种严重的炎性疾病。相关研究结果发表在2017月12月22日的Science期刊上,论文标题为“Recurrent infection progressively disables host protection against intestinal inflammation”。论文通信作者为美国加州大学圣芭芭拉分校的Jamey Marth博士。

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图片来自Jamey Marth。

食物中毒

轻微的细菌感染,比如在轻度食物中毒期间发生的细菌感染,可能会被忽视,而且在没有治疗的情况下很容易被身体清除,但是它们能够引发一系列事件,从而导致慢性炎症和潜在地危及生命的结肠炎。这些新的发现也能够有助鉴定出长期以来不为人所知的炎症性肠病的起源。

导 读

这些研究人员是根据一个完全不同的假设来开展这项长期的研究,旨在探究结肠炎和IBD等慢性炎性疾病的起源。

肠道炎症是结肠炎和炎症性肠病核心病理特征。这些综合征是由不明的环境因素引起的。我们发现,人类食物中毒的主要来源:革兰氏阴性鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella enterica typhimurium,ST)的反复感染会引起肠组织的炎症,主要是结肠,并且在反感染后会愈发严重。

他们的假设反映了多个线索。首先,越来越明显的是,一个人的基因组成在常见的炎性疾病的发作中起着有限的作用。比如,对患上IBD的人而言,双胞胎表现出相对较小的一致性。这些发现涉及疾病起源中未知的环境因素。

轻微的细菌感染由于不需要做任何治疗身体也能自愈,所以很容易被大家忽视。例如轻度食物中毒,虽然症状微乎其微,但其最终会导致慢性炎症和可能危及生命的结肠炎。

其次,这些研究人员指出来自其他实验室的研究已报道了人体季节性细菌感染与增加的IBD确诊相关联。

发表在《Science》杂志上这项研究揭示了细微的细菌感染是如何逐渐病变成严重的累积性炎性疾病的。此项新发现可能有助于揭秘炎症性肠病的秘密。该研究的负责人Marth博士说,“明确一种疾病的起源是非常重要的,因为它往往我们可以采用更合理、更有效的预防和治疗方案”。

Marth说,“试图确定出一种疾病的起源是比较重要的,这是因为它经常表明更加合理的更加有效的预防和治疗。”

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基于这些线索和其他的提示,这些研究人员假设反复发生的轻度细菌感染可能触发慢性炎症发作。

该项目由Marth博士领导,研究人员花费八年的时间,根据本质上完全不同的假设来研究结肠炎和IBD的慢性炎症性疾病的疾病起源,最后终于取得了突破。

这些研究人员通过让健康的小鼠非常低剂量地服用一种常见的细菌病原体,开发出一种人轻微食物中毒的小鼠模型。鼠伤寒沙门氏菌在整个环境中广泛存在,并且仍然是人类食源性疾病的主要原因。最常见的结果是暂时的肠道不适和功能障碍。大多数这样的感染可能是未经报道的,这提示着个人在一生中发生的感染次数被极大地低估了。

研究人员的假设反映了多条线索。首先,明显的是个体的基因组成在常见炎性疾病(包括结肠炎和IBD)的发作中作用有限。例如,作为基因近乎相同的双胞胎,IBD的表现却不尽相同。这些发现指向了疾病起源中未知的环境因素的重要性。其次,研究小组指出,人体季节性的细菌感染与IBD的发病率增加有关。

这些研究人员利用沙门氏菌开展实验,所使用的沙门氏菌剂量如此之低以至于没有明显的症状或死亡,而且所有的沙门氏菌都被宿主成功地清除。

根据这些线索,研究小组假设复发性的低度细菌感染可能是慢性炎症发作的触发机制。

论文第一作者、加州大学圣芭芭拉分校研究员Won Ho Yang博士说,“这种类型的研究之前从来没有开展过,这些结果是令人震惊的。我们观察到一种渐进性的不可逆转的炎性疾病是由之前的感染引发的。这是非常令人吃惊的,这是因为这种病原体很容易被宿主清除掉。”

为了证明这项假设,研究人员利用健康的小鼠建立了一个类似于人类食物中毒的模型,该小鼠服用非常低剂量的常见细菌病原体鼠伤寒沙门氏菌,这种病原体在整个环境中广泛存在,并且是人类食源性疾病的主要原因。

到第四次感染时,这种炎症稳定地增加,而且结肠炎在所有的实验小鼠中出现。令人吃惊的是,即便反复感染停止了,这种疾病并没有发生改善,这就表明损害已经发生了。

其感染后的常见结果是暂时的肠道不适和功能障碍。而这些感染大多数可能是不被人关注的,这同时也表明在一生中个体感染的数量被大大低估。

Marth解释道,“我们在成年人的一生当中反复发生的食物中毒的模型构建过程中发现了慢性肠道炎症的一种致病性的环境起源。值得注意的是,沙门氏菌已找到了一种方法来破坏肠道中通常会阻止肠道炎症的一种之前未知的保护性机制。”

Marth的研究小组试验了一定剂量的沙门氏菌,最终找到合适的剂量使得所有的沙门氏菌都被宿主成功清除,同时又有明显的症状也不会使小鼠死亡。

这种疾病机制与肠道碱性磷酸酶的获得性缺乏相关联。IAP是一种由小肠中的十二指肠产生的酶。沙门氏菌感染会提高小肠中的神经氨酸酶活性,进而加快分子老化和IAP周转,从而导致结肠中的IAP缺乏。IAP是比较重要的,这是因为它的作用是移除促炎性的脂多糖等分子中的磷酸基团,从而将LPS由毒性状态转化为无毒性状态。这种促炎性的LPS是由结肠中的多种常驻的细菌产生的。

“此类的研究从来没有做过,其结果令人震惊,”Yang说。“我们观察到由先前轻微感染引起的进行性和不可逆转的炎性疾病的发作,这是非常令人惊讶的,因为病原体很容易被宿主清除”。

Marth补充道,“这些发现对人类来说可能是比较重要的。食物中的这些低水平的细菌污染可能要比我们认识到的更加常见,不过症状可能不存在或者是轻微的,并且在一两天内就会消失。我们发现随着时间的推移,依赖于个人在其一生当中经历的感染次数和时间,这些轻微的感染足以在几个月甚至可能几年后触发疾病产生。”

研究人员对小鼠进行了四次感染,第四次感染与第一次感染相隔几个月。到第四次感染后小鼠的炎症稳步增加,所有的小鼠均出现结肠炎。更令人惊讶的是,尽管停止了重复的感染,但是这种疾病并没有改善,这表明损害已经产生,并且是不可逆的。

好消息就是增加IAP水平和抑制神经氨酸酶活性的方法是存在的。增加IAP水平能够像将这种酶加入到饮用水中那么简单。抑制氨酸酶活性能够通过当前上市的一种抗病毒神经氨酸酶抑制剂---一种用于阻止流感病毒感染的药物---来加以实现。

对于该研究Marth补充说:“在模拟人类食物中毒的过程中,我们发现了一种慢性肠道炎症的环境和致病起源,因为它在成年人中反复发生。值得注意的是,沙门氏菌已经找到了一种方法,以此来破坏之前未知的肠道内防止肠道炎症产生的保护机制”。

论文共同作者、加州大学圣芭芭拉分校研究员Michael Mahan博士说,“我们发现这两种治疗方法同样有效地阻止结肠炎产生。事实上,其他人发表的研究近期报道了IBD患者中的IAP缺乏和较高的神经氨酸酶水平。”

该疾病机制与小肠十二指肠产生的肠道碱性磷酸酶缺乏有关。沙门氏菌感染使小肠中的神经氨酸酶活性升高,进而加速IAP的分子老化和更新,导致结肠中IAP缺陷。IAP对于去除促炎脂多糖(由结肠中的各种驻留细菌产生)中的磷酸盐,从而将LPS从有毒状态转变为无毒状态有着极为重要的作用。

Marth补充道,“在产生结肠炎的可能性上,之前的感染存在着一种意料之外的累加效应。这种环境因素可能引发一部分人患病。”

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参考资料:Won Ho Yang, Douglas M. Heithoff, Peter V. Aziz et al.Recurrent infection progressively disables host protection against intestinal inflammation.Science, 22 Dec 2017, 358:eaao5610, doi:10.1126/science.aao5610

频繁发生的沙门氏菌感染破坏了人体对常驻结肠细菌有毒成分的正常保护

Marth在最后说道:“这些发现对于人类来说可能是非常重要的,这些低细菌水平的食物污染可能比我们认识到的更为常见,而症状可能不存在或极其轻微,并在未治疗的情况一两天内就会消失。随着时间的推移,我们发现这种轻微感染足以在几个月甚至几年之后引发疾病,这些进展取决于个体感染的频率和时间。

但好消息是:增加IAP水平和抑制神经氨酸酶活性的方法已经可以实现!

增加IAP可以像将酶添加到饮用水中一样简单。神经氨酸酶抑制可以使用目前上市的抗病毒神经氨酸酶抑制剂(一种用于预防流感病毒感染的药物)来实现。 Mahan说:“我们发现这两种治疗方法对于预防结肠炎的发病同样有效。”

参考文献:

Won Ho Yang, Douglas M. Heithoff, Peter V. Aziz, Markus Sperandio, Victor Nizet,Michael J. Mahan, Jamey D. Marth. Gut reaction: Repeated food poisoning triggers chronic disease. Science 358, 1588 .

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