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患者有望受益,叹为观止

科学家发现了干预肺癌恶化的关键所在

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肿瘤究竟是如何在人体防御系统的严密监视下组建「黑窝点」的?它们真的是盲目疯狂的生长吗?它们是不是也有自己的「智慧」呢?

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▲研究人员在肿瘤中找到了具有干细胞活性的细胞

5月中旬,来自MIT的Tuomas Tammela博士团队和来自斯坦福大学医学院的Jing Shan Lim博士团队,同时在顶级期刊《自然》杂志上发表两篇重量级研究论文,揭示了肿瘤内部细胞之间,令人震惊的分工协作机制。更重要的是,透过这些复杂的机制,科学家也为癌症患者找到了更有效的治疗方法。

被称为腺瘤的良性肿瘤——肺腺癌是占美国肺癌病例约 40%的侵袭性癌症。

近日,《自然》刊登了一篇重量级论文——来自 MIT 的研究人员发现了肺部肿瘤从良性转为恶性的关键,并且用一种药物,成功抑制住了这一转变过程。据信,这项研究有望造福多达 40% 的肺癌患者。

在我们看来,肿瘤就是一个肿块,我们很难看出肿瘤内部,甚至肿瘤之间存在差异。实际上,在一定程度上,肿瘤非常像一个胚胎。肿瘤细胞的分化命运也是有差异的。这就像胚胎的某些部分会分化成神经系统,有些会分化成心血管系统,有些会分化成呼吸系统。尽管肿瘤细胞的分化没这么彻底和明显。

麻省理工学院生物学家现在确定了一种主要的转变,发生在腺瘤转移成腺癌的肺癌小鼠模型中。他们还发现阻止这种切换可以防止肿瘤变得更具攻击性。研究人员说,干扰这种转换的药物因此可用于治疗早期肺癌。

肺癌是全球最主要的癌症杀手之一。根据美国癌症学会(American Cancer Society)发布的《2017 癌症统计》,无论在男性还是女性中,肺癌造成的去世人数都高居榜首。在肺癌中,大约有 40% 属于肺腺癌,这是一种即便从未抽烟,也会患上的恶性肺癌。肺腺癌往往由良性的肺腺瘤演化而来,因此研究人员希望探明这种肺癌从良性转变为恶性的关键步骤,从而找到潜在的治疗方案。

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麻省理工学院院长泰勒·杰克斯说:“了解作为肿瘤从良性状态转变为恶性肿瘤的分子途径对于治疗具有重要意义,这些研究结果还提出了预防或干扰晚期疾病发病的方法。”

在这项 MIT 带来的研究中,科学家们仔细研究了这些癌细胞。首先,他们得到了一批经过遗传改造的小鼠,这些小鼠的肺部肿瘤会从腺瘤恶化成腺癌。通过比对,研究人员发现在肿瘤恶化的过程中,大约有 5 -10% 的细胞启动了 Wnt 信号通路。而这条通路在仍处于良性的肿瘤中则并不活跃。

来自MIT的Tuomas Tammela博士团队在研究已经进展到晚期的肺腺癌组织时发现,不管是小鼠肺腺癌组织,还是人的肺腺癌组织,里面至少存在两种不同类型的细胞。其中一类肿瘤细胞的Wnt信号通路非常活跃;而另一类细胞恰恰是生产Wnt蛋白的,同时还生产一种给Wnt蛋白加脂肪链尾巴的porcupine酶。这暗含了一种可能性,即后一类细胞激活了前一类细胞。

当肿瘤中的一小部分细胞开始像干细胞一样起作用,从而使它们产生无限的新型癌细胞群体时,即发生转换。

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Wnt信号通路对人体胚胎的发育和成人肠道等组织的修复非常关键,它会激活细胞,让细胞进入增殖状态。如果这个信号通路一直处于活跃状态,就意味着这个细胞一直处于分裂状态。而这恰恰是肿瘤组织需要的。

“似乎干细胞是肿瘤生长的引擎,它们具有非常强大的增殖潜力,并且产生其他癌细胞,也产生更多的干细胞,”Tuomas Tammela 博士说。

▲Wnt 是一个经典信号通路,会影响细胞增殖

那么肺腺癌组织中的这两种细胞之间是不是存在信号交流呢?当研究人员在实验室中培养癌细胞时,他们发现仅有2.7%左右的癌细胞具有增殖能力。当他们把加了脂肪链尾巴的Wnt蛋白添加到培养液之后,具备增殖能力的癌细胞比例骤增。如果在培养液中添加的是porcupine酶抑制剂或者Wnt蛋白抑制剂,那么具备增殖能力的癌细胞比例则会下降。

肿瘤干细胞

Wnt 通路是细胞生物学中的一个经典信号通路。它能让细胞保持在类似于干细胞的状态中,帮助它们不断生出新的细胞。一般情况下,它只在胚胎发育的过程中启动。在成人里,除了需要经常进行重生的组织外,极少有细胞会选择继续激活 Wnt 通路。

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在这项研究中,研究人员将研究集中在称为 Wnt 的细胞信号通路的作用上。这种途径通常仅在胚胎发育过程中开启,但它也可以在能够再生特定组织如肠内衬的成体干细胞的小群体中起作用。

因此,在肿瘤恶化的过程中被激活的 Wnt 通路得到了研究人员的高度重视。也许,正是由于这条通路的激活,才导致肿瘤细胞的快速增殖,以及最终的恶化。

Wnt信号激活促进Wnt反应细胞增殖

Wnt 途径的主要作用之一是将细胞维持在干细胞状态,所以麻省理工学院的团队怀疑 Wnt 可能参与早期肿瘤成为腺癌时发生的快速增殖。

为了验证这一想法,研究人员采用了多种手段去抑制这些细胞内的 Wnt 通路。在体外模型中,它们毫无例外,都抑制了肿瘤细胞的增殖。研究人员得出结论,Wnt 通路的确在肿瘤恶化的过程中起到了决定性的作用。

这就说明,至少在晚期肺腺癌组织中,癌细胞之间是存在不同分工的,有些细胞负责「加油助威、摇旗呐喊」,有些细胞收到信号之后进入野蛮生长状态。那么这种分工状态是何时开始的呢?

研究人员在基因编程的小鼠中探索了这个问题。在这些小鼠中,他们发现 Wnt 信号在腺瘤中无活性,但在转化期间,约 5%至 10%的肿瘤细胞导致 Wnt 通路激活。然后,这些细胞作为新的癌细胞的无尽池。

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研究人员把目光收回到腺瘤时期,这个时期肿瘤呈现出良性状态,还不具备侵袭性。他们发现,只有腺瘤中存在表达porcupine酶和Wnt蛋白的细胞,这个腺瘤才具备转化为腺癌的能力。这意味着表达porcupine酶和Wnt蛋白细胞的出现,是腺瘤恶化的关键。只有形成分工,肿瘤组织才能走向更高级的形态。

此外,大约 30%至 40%的肿瘤细胞开始产生化学信号,从而产生“利基”,这是维持细胞处于干细胞样状态所必需的局部环境。

▲Wnt 通路在肺腺瘤的恶化过程中被异常激活

随后,研究人员在胰腺导管腺癌肿瘤组织、结肠腺瘤以及结直肠癌肿瘤组织内检测出了Wnt蛋白表达细胞。这表明Wnt通路不仅在肺腺癌肿瘤组织内维持一部分细胞的增殖活性,也存在于其他上皮组织肿瘤内。

“如果你把干细胞从这个微环境中拿出来,它会迅速失去其干细胞的性质,”Tammela 说。 “您有一种形成利基的细胞类型,然后您有另一种细胞类型接收利基线索,并且像干细胞一样作用。”

“了解让良性肿瘤转变为恶性肿瘤的分子通路能为治疗带来重要的线索。”这项研究的主要负责人,MIT 的癌症研究大牛 Tyler Jacks 教授说道。

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虽然已经发现 Wnt 在一些其他癌症中驱动肿瘤形成,但该研究指出了其在肺癌和可能的其他癌症如胰腺癌中的新型作用。

但他们仍然有一个问题没有解决——这些 Wnt 通路被激活的细胞不到整个肿瘤组织的 10%,单靠它们足够让整个肿瘤迅速恶化吗?

Wnt信号通路的效应机制

“这个发现的新特点是,该途径不是一个驱动因素,而是改变癌细胞的特征,它定性地改变了癌细胞行为的方式,”Tammela 说。

进一步的研究发现,在这些 Wnt 通路高度活跃的细胞之外,肿瘤恶化还需要帮手。研究人员在这些肿瘤中找到了另一批细胞,它们占到了肿瘤组织的 30% 到 40%。这些细胞会通过提供 Wnt 配体的方式,帮助构建一个适合肿瘤细胞增殖的微环境。这个微环境会影响那些有癌变潜质的细胞,让它们产生类似于干细胞的活性,并不断增殖。

知道了这一点,Tammela博士团队就开始想办法利用这一点。他们发现,在患有晚期肺腺癌小鼠体内使用porcupine抑制剂,可以显着抑制肿瘤的生长和增殖,竟可以使小鼠的生存期延长50%,而且更重要的是porcupine抑制剂显着抑制移植的癌细胞在受体小鼠内的增殖。也就是说,抑制Wnt通路不仅抑制癌细胞的增殖,还能抑制初期肿瘤的发展。

针对 Wnt

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Tammela博士团队在肺腺癌组织中发现的细胞之间的分工已经让人惊叹了,然而Lim博士团队在小细胞肺癌的发现简直让人尖叫。那么小细胞肺癌的细胞之间是如何分工合作的呢,它们又是如何联系的呢?

当研究人员给小鼠一种干扰 Wnt 蛋白质的药物时,他们发现肿瘤停止生长,小鼠寿命增加了 50%。此外,当将这些处理的肿瘤细胞植入另一动物时,它们不能产生新的肿瘤。

▲Wnt 通路相关的微环境在肿瘤恶化中起到了关键作用

这就涉及到Notch通路了。其实科学家对Notch通路的研究已经有100多年了,已有研究表明Notch通路既能促进癌症也能抑制癌症,但是Lim博士在小细胞肺癌内更具体的阐明了这一机制。那么Notch是如何影响小细胞肺癌发展的呢?

研究人员还分析了人肺腺癌样本,发现 70%的肿瘤显示出 Wnt 活化,80%的肿瘤具有刺激 Wnt 活性的细菌环境。研究人员说,这些研究结果表明,在早期肺癌患者中测试 Wnt 抑制剂是值得的。

肿瘤微环境对恶化的过程至关重要。“如果你把干细胞从微环境中拿走,它很快就失去了干细胞的活性,”本论文的第一作者 Tuomas Tammela 博士说道:“该研究的新颖性在于我们发现 Wnt 通路本身并不是肿瘤恶化的直接驱使因素。它能间接地影响癌细胞,并改变这些癌细胞的行为。”

小细胞肺癌是由神经分泌细胞发展而来的。但是Lim博士最开始却在小细胞肺癌内发现了两种细胞,一种是分泌Notch配体的NE,另一种是分泌Notch受体的非神经内分泌细胞。那么non-NE是哪儿来的呢?

他们还在努力以更有针对性的方式提供 Wnt 抑制剂,以避免药物引起的一些副作用。避免副作用的另一种可能的方法可能是开发更特异性的抑制剂,其仅靶向针对在肺腺癌中有活性的 Wnt 蛋白质。研究人员在本研究中使用的 Wnt 抑制剂,目前正在临床试验中治疗其他类型的癌症,靶向针对所有 19 种 Wnt 蛋白。

了解了 Wnt 通路以及相关的微环境对肿瘤恶化造成了影响,研究人员将重心放到了潜在疗法的开发上。理论上说,如果能破坏这个微环境,或许就能抑制肿瘤细胞的增殖,避免肿瘤出现恶化。在小鼠的体内实验中,研究人员发现,Wnt 通路抑制剂 LGK974 能抑制肿瘤的生长,并使罹患癌症的小鼠寿命延长近 50%。更有趣的是,当这些经过 LGK974 治疗的肿瘤被移植到健康小鼠身上后,它们失去了产生新肿瘤的能力。这一发现表明,通过抑制 Wnt 通路与其相关的微环境,肿瘤细胞失去了类似于干细胞的特性,无限增殖的能力也消失了。

后来,研究人员发现NE细胞中一部分细胞可以同时分泌Notch配体和受体。并且激活Notch通路后,分泌Notch配体的NE细胞作用与相邻同时分泌Notch配体和受体的NE细胞,导致占肿瘤细胞总数约10%-50%的同时具备Notch受体和配体的NE转化为non-NE,并且这种转化是不可逆的。

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▲经过 Wnt 通路抑制剂治疗后,小鼠的寿命延长了近 50%

激活Notch通路NE转化为non-NE同时non-NE促进NE增殖而Notch抑制剂可以抑制non-NE生成,化疗可以抑制NE增殖

在人类的肺腺癌模型中,研究人员发现了类似的现象——这些肿瘤组织中有 70% 的细胞出现了 Wnt 通路的异常激活,而有 80% 的细胞可能参与到了肿瘤微环境的建立。这些发现表明,抑制 Wnt 通路与其微环境,可能为人类的肺癌治疗带来全新的思路。

这就奇怪了,正常情况下, NE细胞才是小细胞肺癌的生长以及侵袭的主力。而NE细胞转化为non-NE后,增殖能力大大减弱。更重要的是,这种转化是由NE细胞自发完成的。难道说肿瘤会傻到主动削弱自己?

“这是一个非常棒的研究,它指出了微环境给肿瘤生长带来的影响,也表明微环境包括了由肿瘤细胞分泌出的因子。”基因泰克分子肿瘤学研究的副总裁 Frederic de Sauvage 博士对这项研究表示看好。

原来事情并没有这么简单。通过将从小细胞肺癌中提取的NE与non-NE一起培养发现,两种细胞一起培养增殖能力大大提高,而将二者分开培养,则增殖能力被极大的削弱。而在单独NE培养基中加入non-NE的提取液,也能显着促进NE的增殖。同时nonNE提供的生长促进作用不会被Notch通路抑制剂阻断。也就是说NE的增殖是由non-NE中的某种物质产生的。

目前,研究人员们正在开发靶向性更佳的 Wnt 抑制剂,以防止药物副作用的出现。我们期待在不久的将来看到这一重要突破能转化为创新疗法,造福肺癌患者。

这表明肿瘤组织并不是在傻傻地主动削弱自己,而是在曲线救国。随后研究人员在nonNE以及病人血浆中检测到一种常见的促生物质肝素结合细胞因子。这种物质是胶质细胞分泌的,促进神经细胞生长的物质。也就是说当NE上的配体与non-NE上的受体结合后,NE就会促进non-NE分泌肝素结合因子用于自己增殖。这就厉害了,机制的肿瘤组织还会给自己的主力准备后勤。

这还不算,更厉害的是,non-NE还会帮主力挡子弹。研究人员发现在化疗过程中,non-NE还与小细胞肺癌耐药显着相关。并且在一组小细胞肺癌病人内发现non-NE在化疗预后较差病人肿瘤组织数量大大增加,同时,在肿瘤异种移植模型里,用Notch抑制剂与化疗联合用药达到了超过二者单独使用的更好的效果。并且non-NE数量更少。

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不同治疗方案下肿瘤生长速度(从上到下依次是安慰剂,Notch抑制剂,化疗,化疗加Notch抑制剂)

这就很关键了,机智的肿瘤组织,利用Notch通路主动将NE转化为non-NE原来是为了利用non-NE来分泌营养物质促进NE细胞的增殖从而更利于自己的生长,而且还能利用non-NE做炮灰,从而更利于自己的生存。

搞清楚这些之后,研究人员便进行了临床实验测试Notch抑制剂的效果。结果在一期临床中发现Notch抑制剂tarextumab联合治疗侵袭期小细胞肺癌,可以提高患者总生存期和无进展生存期。但是这一现象在二期临床并没有看到。可能是tarextumab联合治疗对早期小细胞肺癌患者更有效。

这就很清楚了,对Wnt与Notch两个通路的深入探索,让我们对肿瘤的内部机制有了更加清楚的认识。这也为癌症的治疗开辟了新的方向。例如在肺腺瘤时期使用Wnt抑制剂可以抑制其恶化。在化疗耐药的小细胞肺癌患者可以联合使用Notch抑制剂,而对由NE过度繁殖的小细胞肺癌,我们也能通过激活Notch通路来抑制其生长。正所谓知己知彼才能百战百胜,对癌症更深入的了解更有利于我们对抗癌症。

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